Ролята на глутатиона в защитата срещу тежката възпалителна реакция, предизвикана от COVID- 19

Глутатионът изпълнява функцията на основен антиоксидант във всички тъкани.
Редуцираната форма (GSH) участва в контрола на много процеси като детоксикация, протеинов синтез, антивирусна защита и имунен отговор [6, 7].
Независимо дали Коронавирусната болест 2019 (COVID-19) протича тежко, леко или асимптомно се нарушава редокс-хомеостазата т.е увеличава се натрупването на активни кислородни радикали.
Ето защо глутатионът, може да изиграе важна роля за овладяване на тежкия остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-Cov-2), характеризиращ се със синдром на освобождаване на цитокини.

Как глутатинонът може да ни защити от тежките симптоми на COVID-19?

1. Редуцираната форма на глутатиона инхибира активността на АСЕ и намалява производството на кислородни радикали [3].

Ангиотензин конвертиращият ензим (ACE2) е протеаза, която заедно с АСЕ участва в ренин-ангиотензиновата система. Тези два ензима са разположени на повърхността на клетката и се конкурират за едни и същи субстрати – ангиотензин I и II [4]. АСЕ2 превръща ангиотензиноген II в Ang (1-7), който е мощен вазодилататор, стимулира ангиогенезата, има противовъзпалително действие и намалява апоптозата, докато АСЕ има противоположен ефект и води до вазоконстрикция, възпаление, апоптоза (Фигура 1).

Всеки индивид има различен баланс на АСЕ/АСЕ2. COVID-19 измества равновесието към АСЕ, като се свързва с АСЕ2 рецепторите и променя експресията им [14, 20, 2]. Вследствие се установява свръхакумулация на продукта на АСЕ – ангиотенин II (ANGII), който се свързва с рецептора АТ1R и активира NADPH оксидази. Последните прехвърлят електрон към О2, генерирайки свободни радикали.
Редуцираната форма на глутатиона инхибира активността на АСЕ и намалява производството на кислородни радикали [3, 12].

Фигура 1. Схема на взаимодействията между молекулите, участващи в системата ренин-ангиотензин (RAS) от [10], copyright 2020 от Gang Min.

1. Глутатионът инхибира активирането на NF-kb (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), който има ключова роля в регулирането на имунния отговор към инфекията и държи „цитокиновата буря” под контрол (Фигура 2).

Фигура 2. Противовъзпалителните ефекти на редуцирания глутатион (GSH) се проявяват чрез инхибиране на активността на ACE, намаляване на производството на реактивни кислородни форми (ROS) и намаляване на активирането на NF-kB (червени линии). Балансът ACE/ACE2 се измества към ACE от окислената форма на глутатион (GSSG) и от ренина (стрелките в окръжност, насочени нагоре, показват индукцията на ACE) и от вирусната инфекция (стрелката в окръжност, насочена надолу, показва низходящото регулиране на ACE2)

При какви състояния и заболявания се установява нисък глутатион?

Нисък глутатион се наблюдава при широк спектър от състояния и заболявания [7].

1. Възраст
Възрастта е основен рисков фактор, както за заболеваемост, така и за смъртност при пациенти с COVID-19 [15, 21].
2. Пол.
Тежестта на COVID-19 е пряко свързана с пола. Мъжкият пол е изложен на по-висок риск от летален изход, независимо от възрастта. Броят на мъжете, починали от COVID-19 е 2-4 пъти по-висок от броя на жените (70.3 срещу 29.7%, p=0.016) [11]. Няколко проучвания съобщават за по-ниски нива на глутатиона при мъжете в сравнение с жените.
3. Диабет.
Добре известен факт е ниския глутатион при захарения диабет. Диабетът е свързан с оксидативно увреждане, повишено съотношение окислена/редуцирана форма на глутатиона (GSSG/GSH) и намалено съдържание на GSH във всички тъкани [19,18]. Намаленият GSH в повечето случаи е свързан с повишена активност на NF-kb [1].
4. Хипертония.
Диабетът и хипертонията са най-често съпътстващите заболявания при пациенти с летален изход [9, 16]. Комбинацията нисък GSH/нисък NO води до по-висок приток на калций в в гладката мускулатура на съдовата стена, водещо до вазоконстрикция [96].
5. Затлъстяване.
На второ място след хипертонията (56.6%) при 41.7% от случаите с COVID-19 се установява затлъстяване. Диабетът се наблюдава при 33.8% [16].
6. Фармакотерапия.
Ензимите на глутатион S-трансферазата катализират конюгирането на повечето лекарства до липофилни ксенобиотици и намаляват редуцирания глутатион. Пример за това е ацетаминофена (парацетамол). Ето защо при много на пръв поглед незначителни здравословни проблеми по повод на които се приемат подобни лекарства се създава индивидуална нестабилност в антиоксидантните защитни сили, която може да влоши протичането на коронавирусната инфекция и да доведе до летален изход.

Ефикасна ли е антиоксидантната терапия с глутатион?

Антиоксидантните терапии и глутатиона имат добър терапевтичен ефект при много заболявания, характеризиращи се с възпаление, в резултат на нарушена редокс-хомеостаза, включително при пациенти с пневмония от COVID-19 [17].
Глутатионът има значителен антихипертензивен ефект, тъй като контролира взаимодействието азотен оксид-свободни радикали [5].
Хранителните добавки с предшественици на глутатиона, цистеин и глицин при подходящи условия могат напълно да възстановят синтеза и концентрациите на глутатиона.

Изводи:
1. Глутатионът има защитна роля при овладяване на възпалението, медиирано от свободните радикали, вследствие дебалансираната от SARS-CoV-2 висока активност на ренин-ангиотензиновата система в белия дроб чрез регулиране на АСЕ2.
2. Ниските нива на глутатиона са вероятно една от причините за прекомерния възпалителен отговор, свързан с тежките симптоми на COVID-19 и показват, че приложението на хранителни добавки с глутатион в ранните стадии на инфикцията може да подобри значително прогнозата на заболелите пациенти.
3. Препоръчва се включване на глутатиона в протокола за лечение на COVID-19.
4. Биохимичният подход към болестта COVID-19 разкрива перспективи за бъдещи изследвания, насочени към молекулярните механизми на заболяването и терапевтично поведение.

Медицинска литература:

1. Arnalich, F.; Hernanz, A.; Lopez-Maderuelo, D.; de la Fuente, M.; Arnalich, F.M.; Andres-Mateos, E.; Fernandez-Capitan, C.; Montiel, C. Intracellular glutathione deficiency is associated with enhanced nuclear factor-KB activation in older noninsulin dependent diabetic patients. Free Radic. Res. 2001, 35, 873-884.
2. Banu, N.; Panikar, S.S.; Leal, L.R.; Leal, A.R. Protective role of ACE2 and its downregulation in SARS-CoV-2 infection leading to Macrophage Activation Syndrome: Therapeutic implications. Life Sci. 2020, 256,117905.

3. Basi, Z.; Turkoglu, V. In vitro effect of oxidized and reduced glutathione peptides on angiotensin converting enzyme purified from human plasma. J. Chromatogr. B 2019,1104,190-195.

4. Capettini, L.S.A.; Montecucco, F.; Mach, F.; Stergiopulos, N.; Santos, R.A.S.; da Silva, R.F. Role of renin-angiotensin system in inflammation, immunity and aging. Curr. Pharm. Des. 2012, 18, 963-970.

5. Ceriello, A.; Giugliano, D.; Quatraro, A.; Lefebvre, P.J. Anti-oxidants show an anti-hypertensive effect in diabetic and hypertensive subjects. Clin. Sci. 1991, 81, 739-742.

6. Forman, H.J.; Zhang, H.; Rinna, A. Glutathione: Overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis. Mol. Aspects Med. 2009, 30,1-12.

7. Franco, R.; Schoneveld, O.J.; Pappa, A.; Panayiotidis, M.I. The central role of glutathione in the pathophysiology of human diseases. Arch. Physiol. Biochem. 2007,113,234-258.

8. Glowacka, I.; Bertram, S.; Herzog, P.; Pfefferle, S.; Steffen, I.; Muench, M.O.; Simmons, G.; Hofmann, H.; Kuri, T.; Weber, F.; et al. Differential downregulation of ACE2 by the spike proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus and human coronavirus NL63. J. Virol. 2010, 84,1198-1205.

9. Guan, W.-J.; Liang, W.-H.; Zhao, Y.; Liang, H.-R.; Chen, Z.-S.; Li, Y.-M.; Liu, X.-Q.; Chen, R.-C.; Tang, C.-L.; Wang, T.; et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: A nationwide analysis. Eur. Respir. J. 2020, 55.

10. Ji, X.; Zhang, C.; Zhai, Y.; Zhang, Z.; Xue, Y.; Zhang, C.; Tan, G.; Niu, G. TWIRLS, an Automated Topic-wise Inference Method Based on Massive Literature, Suggests a Possible Mechanism via ACE2 for the Pathological Changes in the Human Host after Coronavirus Infection. medRxiv 2020.

11. Jin, J.-M.; Bai, P.; He, W.; Wu, F.; Liu, X.-F.; Han, D.-M.; Liu, S.; Yang, J.-K. Gender Differences in Patients With COVID-19: Focus on Severity and Mortality. Front. Public Health 2020, 8,152.

12. Hanff, T.C.; Harhay, M.O.; Brown, T.S.; Cohen, J.B.; Mohareb, A.M. Is There an Association Between COVID-19 Mortality and the Renin-Angiotensin System—A Call for Epidemiologic Investigations. Clin. Infect. Dis. 2020, ciaa329.

13. Horowitz, R.I.; Freeman, P.R.; Bruzzese, J. Efficacy of glutathione therapy in relieving dyspnea associated with COVID-19 pneumonia: A report of 2 cases. Respir. Med. Case Rep. 2020,101063.

14. Kuba, K.; Imai, Y.; Rao, S.; Gao, H.; Guo, F.; Guan, B.; Huan, Y.; Yang, P.; Zhang, Y.; Deng, W.; et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med. 2005, 11, 875-879.

15. Palaiodimos, L.; Kokkinidis, D.G.; Li, W.; Karamanis, D.; Ognibene, J.; Arora, S.; Southern, W.N.; Mantzoros, C.S. Severe obesity, increasing age and male sex are independently associated with worse in-hospital outcomes, and higher in-hospital mortality, in a cohort of patients with COVID-19 in the Bronx, New York. Metab. Clin. Exp. 2020,108,154262.

16. Richardson, S.; Hirsch, J.S.; Narasimhan, M.; Crawford, J.M.; McGinn, T.; Davidson, K.W.; The Northwell COVID-19 Research Consortium; Barnaby, D.P.; Becker, L.B.; Chelico, J.D.; et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA 2020.

17. Silvagno, F.; Vernone, A.; Pescarmona, G.P. COVID-19: Can glutathione (GSH) help to reduce severe symptoms? Available online: https://covid-19.conacyt.mx/jspui/bitstream/1000/2366/1/1101532.pdf (accessed on 27 June 2020).

18. Thornalley, P.J.; McLellan, A.C.; Lo, T.W.C.; Benn, J.; Sonksen, P.H. Negative Association between Erythrocyte Reduced Glutathione Concentration and Diabetic Complications. Clin. Sci. 1996, 91, 575-582.1995.

19. Yoshida, K.; Hirokawa, J.; Tagami, S.; Kawakami, Y.; Urata, Y.; Kondo, T. Weakened cellular scavenging activity against oxidative stress in diabetes mellitus: Regulation of glutathione synthesis and efflux. Diabetologia 38, 201-210.

20. Zhang, H.; Penninger, J.M.; Li, Y.; Zhong, N.; Slutsky, A.S. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: Molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive. Care Med. 2020, 46, 586-590

21. Zhou, F.; Yu, T.; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y.; Liu, Z.; Xiang, J.; Wang, Y.; Song, B.; Gu, X.; et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet 2020, 395,1054-1062.